

Left 4 Dead 2, tout comme Left 4 dead, est un jeu de tir subjectif où les joueurs incarnent un des quatre survivants afin d'atteindre un point de contrôle, en évitant de succomber aux infectés. La coopération est une des principales bases du gameplay de Left 4 Dead 2, pour les survivants comme pour les infectés :
si le nombre de zombies envoyés par l'IA tout au long de la partie est colossal, les joueurs infectés doivent néanmoins faire preuve l'organisation et de coordination, s'ils veulent pouvoir arrêter les survivants ; ces derniers devront pour leur part veiller à se couvrir et se soigner, rester groupés.
Le mode "coop" est accessible en solo ou en multijoueur coopératif. Les joueurs doivent arriver au bout d'une campagne, réussir à contacter les secours et s'enfuir.
Le mode "survival" consiste à tenir le plus longtemps possible sur une map où des hordes d'infectés arrivent indéfiniment.
Le mode "versus" est similaire au mode "coop", mais les infectés et les survivants sont contrôlés par des joueurs, qui forment ainsi deux équipes. Les survivants commencent chaque map avec l'équipement de base et une vie pleine, quel qu'ai été leur état à la fin de la précédente. Leur mort est définitive.
À la fin de chaque map, les points des survivants sont calculés en fonction de la distance parcourue et de la vie restante.
Les rôles survivant et infecté sont alternés à la fin de chacune des parties de la campagne.
Le mode "scavenge" consiste pour les survivants a collecter des jerricans d'essence jusqu'à un groupe électrogène alors que les infectes doivent essayer de les arreter.
Les deux équipes de joueurs incarnent alternativement les infectés "spéciaux" puis les survivants.
Le mode "realism" est réservé aux joueurs expérimentés, c'est un moyen d'ajouter une dose de piment pour ceux qui trouvent le mode expert trop facile.